Door Guus Schrijvers, redacteur.
Samengevatte dissertatie: Hoek J, What is a good decision in medicine regulation? Unravelling the regulatory thought process, PhD thesis, University of Groningen, 2025
Introductie van de redactie
Dit artikel is gebaseerd op de Nederlandse samenvatting achterin het proefschrift met af en toe raadpleging van de volledige tekst. Dit artikel gaat in op de resultaten en aanbevelingen. Achterwege blijven de bespreking van de verantwoording van de onderzoeksmethoden, de beperkingen van de uitgevoerde studies en de meeste verwijzingen naar andere publicaties. Het proefschrift zelf gaat hier wel op in. De redactie heeft hyperlinks toegevoegd ter toelichting van vaktermen en afkortingen van instanties. Vanwege de leesbaarheid zijn lange zinnen ingekort.
Onderwerp van het proefschrift: de regelgevende gedachtegang bij de evaluatie van geneesmiddelen
Voordat een geneesmiddel op de markt gebracht kan worden, moet het in de meeste landen beoordeeld worden op kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid door een registratieautoriteit. In Europa wordt dit gedaan door het Europees agentschap voor geneesmiddelenbeoordeling (EMA) of door een nationale registratieautoriteit zoals het Nederlandse College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG). De redactie van de Nieuwsbrief merkt op dat een geneesmiddel niet altijd eerst door de EMA beoordeeld hoeft te worden. Het CBG kan ook zelf een geneesmiddel beoordelen via de nationale of decentrale procedure, zolang het middel niet valt onder de verplichte EMA-categorieën.
De beoordeling van geneesmiddelen is een complexe taak. De studieresultaten die moeten aantonen dat een geneesmiddel veilig en effectief is gaan bijvoorbeeld gepaard met onzekerheid. Daarnaast kan de afweging van aanvaardbare balans tussen voor- en nadelen bijvoorbeeld afhangen van de ernst van een ziekte of van andere beschikbare middelen. Eerder onderzoek heeft aangetoond dat veel factoren de besluitvorming van een medicijnbeoordelaar kunnen beïnvloeden. Deze studies bieden echter weinig inzicht in de dynamieken of de ‘regelgevende gedachtegang’ die de evaluatie van een geneesmiddel vormgeven terwijl deze plaatsvindt. Daarom bestudeert dit proefschrift regelgevende besluitvorming in de praktijk.
Onderzoeksmethode
Om deze te bestuderen heeft promovendus Hoek een etnografisch onderzoek uitgevoerd bij het CBG. Dat houdt in dat zij gedurende elf maanden de beoordeling van twee geneesmiddelen in detail, en gedurende meerdere beoordelingsrondes, heeft gevolgd. Het CBG is onderverdeeld in een agentschap en een College. Geneesmiddelen worden beoordeeld door medewerkers van het agentschap. Het College bepaalt uiteindelijk het Nederlandse standpunt over het geneesmiddel. Hoek heeft het werk van een groep klinisch beoordelaars van het agentschap geobserveerd, Collegevergaderingen bijgewoond en interviews afgenomen. De notulen en transcripten van deze bijeenkomsten vormen de basis van Hoeks kwalitatieve analyse.
Dit proefschrift beschrijft hoe beoordelaars (klinisch beoordelaars en Collegeleden) bij het CBG de balans opmaken tussen werkzaamheid en veiligheid van een geneesmiddel. Hoek beschrijft verder welke aspecten hun besluitvorming beïnvloeden en waarom. Daarnaast reflecteert zij op de vraag wat een goede beslissing is in medicijnbeoordeling. De aanpak om deze vraag te beantwoorden is geïnspireerd op empirische ethiek (Pols, 2015). Dat houdt in dat Hoek de vraag naar goede besluitvorming en mogelijke verbeterpunten vanuit de praktijk van de beoordelaars beantwoordt en niet door een eigen definitie van ‘goed’ toe te passen op hun besluitvorming. Hoek heeft bestudeerd wat beoordelaars belangrijk vinden in hun besluitvorming en aan de hand daarvan doet zij voorstellen om goede besluitvorming te bevorderen.
Beoordeling van medicijnen lijkt op die van tomaten
In dit proefschrift beschrijft Hoek hoe er in de praktijk van medicijnbeoordeling naar verschillende soorten ‘goed’ wordt gestreefd. De vraag wat een goede beslissing is in de medicijnbeoordeling valt daarom op meerdere manieren te beantwoorden. Aan de hand van de beoordeling van de groente tomaten leggen Heuts en Mol in 2013 uit dat de definitie van een goede tomaat kan variëren afhankelijk van wat er gewaardeerd wordt. Een tomatenteler of consument kan een tomaat bijvoorbeeld waarderen op basis van smaak, kosten of transportgemak. Deze verschillende goede eigenschappen kunnen met elkaar in spanning staan. Een tomaat kan bijvoorbeeld goed zijn voor transport (stevig), maar minder lekker smaken. Om met dit soort conflicterende waarden om te gaan kunnen mensen zoeken naar een compromis, of ze kunnen ervoor kiezen één waarde prioriteit te geven. De context van de besluitvorming kan bepalen welk type ‘goed’ prioriteit krijgt. Voor een tomatensaus is een goedkope, minder mooie, tomaat misschien voldoende, terwijl voor een salade het uiterlijk belangrijker kan zijn dan de prijs. Op eenzelfde manier heeft Hoek in dit proefschrift beschreven welke invullingen van de kwalificatie ‘goed’ medicijnbeoordelaars bij het CBG nastreven in hun dagelijkse praktijk.
Drie waarderingsrepertoires van beoordelaars van medicijnen
De promovendus heeft haar analyse onderverdeeld in drie repertoires of valuation (waarderingsrepertoires). Ieder repertoire dat zij beschrijft, belicht verschillende overwegingen van beoordelaars, geclusterd rond bepaalde waarden waar ze naar streven:
- Het eerste repertoire is meer gericht op de wereld van de wetenschap;
- Het tweede richt zich op de wereld van de patiënten;
- Het derde repertoire focust op de wereld van de regelgeving.
De drie repertoires geven elk een gedeeltelijke verklaring voor hoe medicijnbeoordelaars in de praktijk de waarde van een geneesmiddel bepalen en wat hun besluitvorming beïnvloedt. De analyses van de informatie die Pols verzamelde, groepeerde zij door per repertoire één specifieke vraag te beantwoorden. Die vragen komen hieronder achtereenvolgens aan de orde.
Het antwoord op de vraag: Wat is de wetenschappelijke geloofwaardigheid van de effecten van een geneesmiddel?
In het wetenschappelijke repertoire (hoofdstuk 6) bespreekt Hoek hoe beoordelaars van het CBG letten op de wetenschappelijke geloofwaardigheid van claims over welke effecten een geneesmiddel heeft op welke (groepen) patiënten. Beoordelaars willen weten wat de geïsoleerde effecten van een geneesmiddel zijn en zijn op zoek naar onzekerheden die alternatieve verklaringen kunnen bieden voor de gerapporteerde effecten. De promovendus laat zien dat beoordelaars het dossier dat is ingediend door een medicijnontwikkelaar grondig uitpluizen op zoek naar onzekerheden over de resultaten die in het dossier worden gepresenteerd. Ook laat zij zien hoe de beoordeling van resultaten en onzekerheden mede wordt gevormd door de verwachtingen die beoordelaars hebben van een dossier. De suggesties van de promovendus om geneesmiddelenbeoordeling te verbeteren zijn gebaseerd op het verminderen van onzekerheid over de effecten van een geneesmiddel. Ten eerste zouden registratieauthoriteiten zoals de EMA onafhankelijk uitgevoerde onderzoeken (dus niet uitgevoerd door, of in opdracht van, de aanvrager) kunnen eisen als onderdeel van het registratiedossier van een geneesmiddel. Ten tweede kunnen autoriteiten maatregelen nemen om ervoor te zorgen dat de studies in het registratiedossier beter aan hun verwachtingen voldoen, bijvoorbeeld door wetenschappelijk advies beter af te stemmen met de wensen van klinisch beoordelaars.
Het antwoord op de vraag: Wat is de waarde van een geneesmiddel voor de klinische praktijk?
In het patiëntenrepertoire (hoofdstuk 7) bespreekt Hoek hoe beoordelaars van het CBG letten op de waarde van een geneesmiddel voor de klinische praktijk. Geneesmiddelen worden vaak bestudeerd door groepen patiënten gerandomiseerd onder te verdelen in twee groepen. De ene groep krijgt het experimentele medicijn toegediend en de andere groep krijgt de standaardbehandeling of een placebo. Dit is het soort studie waar beoordelaars in geïnteresseerd zijn als ze de effecten van een geneesmiddel in isolatie en voor een gemiddelde groep patiënten willen weten. In het patiëntenrepertoire laat de promovendus zien dat dit soort informatie niet altijd toereikend is als beoordelaars geïnteresseerd zijn in de waarde van een geneesmiddel voor de klinische praktijk. Beoordelaars zijn namelijk niet enkel geïnteresseerd in de effecten van een medicijn voor een gemiddelde groep patiënten die het middel innemen onder de gecontroleerde omstandigheden van een wetenschappelijke studie, maar ook in de waarde van een medicijn voor individuele patiënten of kleinere groepen patiënten die het middel innemen onder de veel minder gecontroleerde omstandigheden van hun dagelijks leven. Dit hoofdstuk beschrijft hoe beoordelaars bij het CBG het patiëntenperspectief meenemen in hun overweging. Daarnaast laat het zien hoe beoordelaars ervoor proberen te zorgen dat een medicijn in de praktijk goed wordt gebruikt. Hoeks suggesties om geneesmiddelenbeoordeling te verbeteren zijn gebaseerd op het vergroten van de waarde van de informatie in het registratiedossier voor artsen en patiënten. Ten eerste zouden registratieautoriteiten als onderdeel van het dossier studies kunnen eisen die beter aansluiten bij de klinische praktijk (zoals studies die verschillende geneesmiddelen voor dezelfde aandoeningen met elkaar vergelijken). Bovendien zouden patiënten actiever betrokken kunnen worden bij het besluitvormingsproces.
Het antwoord op de derde vraag: hoe letten CBG-beoordelaars op de consistentie van hun besluitvorming?
In het regelgevende repertoire (hoofdstuk 8) komt aan de orde hoe beoordelaars van het CBG letten op de consistentie van hun besluitvorming. Het hoofdstuk laat zien hoe beoordelaars in hun besluitvorming rekening houden met de impliciete en expliciete ‘spelregels’ van de regelgevende wereld waarin hun besluitvorming plaatsvindt. Voorbeelden van zulke spelregels zijn de Europese geneesmiddelenwetgeving, richtlijnen van de EMA, of precedenten die geschept zijn. Beoordelaars willen deze spelregels consistent toepassen als ze een casus beoordelen. Daarnaast vinden beoordelaars het belangrijk om consistent te zijn in de beoordelingen van verschillende, maar vergelijkbare, casussen. Vanwege het belang van consistentie hebben beoordelingen uit het verleden invloed op huidige beoordelingen en kunnen huidige beoordelingen precedenten scheppen voor de toekomst. Om geneesmiddelenbeoordeling te verbeteren pleit de promovendus voor het evalueren en verbeteren van consistentie. Ten eerste zouden registratieautoriteiten beter kunnen definiëren wat het betekent om consistent te zijn en wanneer er van precedenten afgeweken kan worden. Ten tweede kan consistentie worden verbeterd door een meer systematisch besluitvormingsproces te creëren.
Kwantitatieve ondersteuning om de antwoorden op de drie vragen tegen elkaar af te wegen
Naast het beschrijven en analyseren van de huidige praktijk van geneesmiddelen- beoordeling bij het CBG, beschrijft Hoek ook hoe het beoordelingsproces zou kunnen veranderen door gebruik van een kwantitatieve tool ter ondersteuning van de besluitvorming (hoofdstuk 9). Op dit moment maken beoordelaars de afweging of de voordelen van een middel opwegen tegen de nadelen, door de informatie over de verschillende effecten en onzekerheden van een middel in hun hoofd te combineren. Een andere aanpak om deze afweging te maken zou kunnen zijn door de voor- en nadelen van een middel op een rij te zetten, daar numeriek een waarde aan toe te kennen, waarna een algoritme uitrekent of de balans positief of negatief is. Voordelen van deze aanpak kunnen zijn dat kwantificatie de besluitvorming transparanter en consistenter kan maken. In hoofdstuk 9 analyseert Hoek hoe een groep beoordelaars van het CBG tijdens een werkgroep gebruik maakten van de kwantitatieve tool ADDIS. Beoordelaars ervoeren twee voordelen van het gebruik van ADDIS: 1) de tool kon helpen om iemands voorkeuren en de invloed van deze voorkeuren op de beslissing explicieter te maken; en 2) de tool hielp beoordelaars om meer inzicht te krijgen in de complexiteit van het dossier en in de robuustheid van de balans tussen effectiviteit en veiligheid. Daarnaast laat Hoek zien dat het gebruik van de tool leidde tot reflectie doordat beoordelaars bewuster werden van de invloed van hun eigen en andermans keuzes en oordelen op de uitkomst van de afweging. Gebaseerd op deze toepassingen doet Hoek een aantal suggesties om gebruik van de tool te verbeteren zoals
- Het toevoegen van aanvullende aspecten die de besluitvorming kunnen beïnvloeden,
- Meer flexibiliteit en
- Een meer systematische toepassing.
Kortom
Dit proefschrift draagt bij aan het vergroten van de transparantie over medicijnbeoordeling en de factoren die daarop van invloed zijn. Registratieautoriteiten kunnen deze transparantie verder vergroten. Zo zouden ze een meer gedetailleerde uitleg kunnen geven van hun redenering en de discussies en meningsverschillen die tot het uiteindelijke besluit hebben geleid. Ze zouden daarbij in publieke rapporten en patiënteninformatie kunnen vermelden hoe de invloed van onzekerheid, de mogelijke impact op de klinische praktijk, of de regelgevende context hun beslissing over het medicijn heeft beïnvloed. Daarmee zouden ze explicieter communiceren hoe de positieve balans tussen de voor- en nadelen van een middel per casus geïnterpreteerd moet worden zodat dit transparanter is voor artsen en patiënten.
Een tweede bijdrage van dit proefschrift is het gebruik van “repertoires of valuation” om de beoordelingspraktijk te analyseren. Hierdoor wordt inzichtelijk dat het beoordelen van een geneesmiddel vaak niet eenduidig is. In de dagelijkse praktijk kunnen beoordelaars verschillende, eventueel conflicterende waarden nastreven waardoor ze tot verschillende conclusies kunnen komen over specifieke problemen die ze in een dossier tegenkomen. Door een onderscheid te maken in verschillende repertoires wordt dit inzichtelijk. Een voorbeeld van een voorstel om geneesmiddelenbeoordeling te veranderen waarbij rekening wordt gehouden met wat beoordelaars belangrijk vinden in zowel het wetenschappelijke- als patiëntenrepertoire is het eisen van ander soort, en meer divers, bewijs als onderdeel van het registratiedossier. Autoriteiten zouden om meerdere soorten studies kunnen vragen waarbij sommige studies antwoord kunnen geven op de wetenschappelijke vragen die beoordelaars hebben en andere studies meer inzicht geven in de toegevoegde waarde van een middel voor een specifieke groep patiënten. Dit proefschrift laat zien dat er in de praktijk van geneesmiddelenbeoordeling naar meerdere soorten ‘goed’ wordt gestreefd, wat mogelijkheden biedt voor verandering.
Beoordeling door de redactie
De hele insteek (van tevoren al zo ingezet) is een poging te doen om de geneesmiddelenbeoordeling als proces te beschrijven. Dat is gelukt door drie processen oftewel repertoires te onderscheiden: 1. het wetenschappelijke, 2. het praktijk- en 3. het regelgevende repertoire. Deze benadering levert voor elk van de drie waardevolle suggesties op voor procesverbetering, te weten een betere aansluiting tussen uitgevoerd wetenschappelijk onderzoek en de wetenschappelijke beoordeling van het CBG (repertoire 1), meer studies die verschillende geneesmiddelen voor dezelfde aandoeningen met elkaar vergelijken (repertoire 2) en beter aangeven wanneer sprake is van precedentwerking en wanneer daarvan afgeweken kan worden (repertoire 3).
Het werken met een kwantitatieve tool om verschillende aspecten van een handeling of proces bij elkaar op te tellen, is niet echt een innovatie. Docenten gebruiken hiervoor rapportcijfers per vakgebied en tellen de cijfers op om tot een finale beoordeling te komen van de competenties van een student. Accountants werken met samengestelde rating voor kredietwaardigheid op basis van verschillende financiële analyses die per stuk met een cijfer waarderen. In het zorgonderzoek wemelt het van geaggregeerde scores om gezondheid in al zijn aspecten tot één getal samen te voegen. Wij zien dergelijke kwantitatieve tools als een waardevolle gesprekstechniek om een groepsdiscussie op gang te brengen. Maar zo’n tool moet toch per toepassing gevalideerd worden door een aansluitend groepsoverleg van de verschillende beoordelaars. Al met al heeft de promovendus een goed kwalitatief onderzoek uitgevoerd. Dat bestond uit het volgen van drie beoordelingsprocessen van twee nieuwe geneesmiddelen. Daarin stond triangulatie van verschillende informatiebronnen centraal. Het onderzoek leverde interessante lessons learned op. Het is aan de lezers welke waarde zij daaraan toekennen.
Zoektermen voor internet
Guus Schrijvers, beleidsontwikkeling, Joyce Hoek, dissertatie, geneesmiddelenbeoordeling, ADDIS, CGB